天天速訊：布洛芬制備工藝概覽：最快10分鐘完成

布洛芬是一款非甾體抗炎鎮痛藥，其具有較好的抗炎、鎮痛、解熱作用，臨床上被廣泛用于頭痛、神經痛、周圍神經病、風濕性類風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎等疾病的治療，近期做為新型冠狀病毒感染發熱疼痛癥狀的控制藥物而備受關注。在此，帶大家一起來梳理一下布洛芬制備工藝。

(資料圖)

布洛芬的經典合成工藝如圖1所示。Boots Pure制藥公司在1961年開發布洛芬時，采取了圖1所示的6步合成法，該工藝使用在制備中間體4的過程中使用到了有毒的氯化鋁來催化傅克?；磻?。1992年，Hoechst公司開發的工藝使用可回收的氟化氫來替代氯化鋁，傅克?；磻襟E進行了優化。此外，使用一個簡單的一氧化碳插入反應來完成布洛芬的制備，沒有涉及額外的水解和脫水反應。通過三步反應，即實現了布洛芬的大量制備。但隨著布洛芬的需求不斷擴大，研究人員仍然沒有停止對該藥物的更優工藝探索。

圖1 布洛芬經典合成工藝

圖2是布洛芬連續流合成工藝路線，該合成工藝采用了碘介導的1,2-芳基遷移反應。傅克?；磻褂萌撬嶙鰹榇呋瘎﹣硖娲然X，以便于連續流合成；碘介導的1,2-芳基遷移反應研究發現，該條件可以將底物酮9定量轉化為甲酯10；最后，甲酯水解即可完成布洛芬的制備。該工藝可以在10分鐘內完成布洛芬的制備，總收率為68%，具有簡單、高效的特點。

圖2 布洛芬連續流合成策略

大量的工藝研究以苯乙烯14做為原料來合成布洛芬。如圖3所示，該工藝以苯乙烯14做為原料，在氯化亞鐵的催化下實現二氧化碳插入反應，成功實現了布洛芬的制備。但該工藝中存在二氧化碳區域選擇性雜質16。后續研究人員相繼探索了Cp2TiCl2、NiBr2等催化劑以及不同的配體、溶劑條件來優化該步驟，但未取得實質性進展。

圖3 以苯乙烯14做為原料合成布洛芬

通過與二氧化碳的直接電化學反應，實現季銨鹽的羧化反應策略如圖4所示。雖然這種轉化具有類似的反應途徑，但其特點是芐基溴化物22的季溴化銨23與二氧化碳電化學偶聯，沒有進一步的金屬催化劑、復合配體或外部還原劑。由于電壓裝置是可再生的，這種類型的轉換可以為非甾體抗炎藥的綠色合成提供一個解決方案。

圖4 電化學反應策略

2019年，研究人員通過光催化芐基C-H活化進行二氧化碳直接插入。如圖5所示，光催化策略使用化合物24為原料，在光催化下進行二氧化碳插入得到布洛芬，該工藝的不足在于會產生區域選擇性副產物25，而且產率較低（36%），有待進一步優化。藥物分子萘普生骨架可以在該條件下選擇性地獲得，因為它只有一個芐基碳。

圖5 布洛芬的光催化合成工藝

圖6是另外一種布洛芬合成工藝。該工藝使用酮4做為原料，首先將羰基轉換成末端烯烴27；而后經過氧化得到中間體28；中間體28通過Appel反應轉換成異構醛29，優化后產率可以達到92%，最后通過醛的氧化反應得到目標產物。該路線的的路線相對較長。

圖6 Appel反應合成策略

研究人員曾報道用選擇性芳香偶聯方法來實現布洛芬的合成。如圖7所示，研究人員使用芳香族鹵化物30與有機鋅31在金屬鈀催化下偶聯得到中間體32，而后經過與有機鋅化合物再次偶聯，并水解得到目標產物。該工藝路線所涉及的反應簡單、其實原料廉價易得；但該工藝路線需要反復使用到復雜的配體和金屬催化劑，阻礙了該工藝的進一步使用。

圖7 選擇性芳香偶聯策略

此外，研究人員還成功使用芳香族炔烴的氰基加成反應進行布洛芬的合成。如圖8所示，原料炔33與氰基供體化合物4-氰基吡啶N-氧化物34反應，并經過硼氫化鈉還原得到化合物35；化合物35通過水解即可得到目標產物。該方法產率高，但需要使用過量的試劑，比如Zn，因此還需要進一步優化。

圖8 炔烴-氰基策略

雖然目前市面上使用的布洛芬為外消旋體，但研究發現(S)-布洛芬具有更好的療效。因此，研究人員近期也對其不對稱合成工藝進行了探索。如圖9所示，研究人員使用苯乙烯27為原料，在金屬鈀、手性配體催化下，實現不對稱加成反應，以90%的ee值得到手性中間體37；而后在硫酸催化下實現酰胺水解得到手性純的(S)-布洛芬。

圖9 (S)-布洛芬不對稱合成工藝

由上述可見，研究人員采取了諸多策略來進行布洛芬的合成，主要包括連續流合成、光催化合成、電催化合成等。近期，研究人員還開發了(S)-布洛芬的手性合成工藝。隨著研究的深入，布洛芬的制備工藝必然還會繼續發展。

參考文獻：

1.Recent Advances in the Synthesis of Ibuprofen and Naproxen, Molecules 2021, 26, 4792;

2.張霄鵬,徐志.布洛芬的合成及應用研究進展[J].國外醫藥(抗生素分冊), 2020, 41(05): 404-410.