世界熱點評！補體C5a抑制劑研究進展：阿伐可泮在國內報產，韋洛利單抗在美國提交治療COVID-19感染的EUA申請

近日，「阿伐可泮硬膠囊」的5.1類新藥進口申請獲CDE受理。據悉，阿伐可泮（avacopan，商品名：Tavneos）是一款口服選擇性補體C5a受體（C5aR）抑制劑，2021年10月被FDA批準，用于與標準療法（糖皮質激素）聯合治療抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性血管炎（ANCA-AAV），尤其是顯微鏡下多血管炎（MPS）和肉芽腫伴多血管炎（GPA）。

(資料圖片僅供參考)

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（ANCA-AAV）是一組罕見的原發性系統性壞死性小血管炎，包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），其中補體通路的過度激活進一步激活中性粒細胞，導致炎癥和小血管破壞。ANCA-AAV臨床表現多樣，可累及腎 臟、皮膚、關節等多個器官，且具有自發性復發傾向。

目前，ANCA-AAV的治療包括非特異性免疫抑制劑（環磷酰胺或利妥昔單抗），聯合每日糖皮質激素（GC）長期給藥，這可能導致顯著的臨床風險，包括因感染導致的死亡。目前迫切需要替代或顯著減少治療AAV所用GC劑量的治療方法。

Avacopan可通過阻斷破壞性炎癥細胞如中性粒細胞表面的促炎性補體系統片段C5aR，阻止這些細胞因C5a激活而對機體造成傷害，被開發用于治療ANCA-AAV、C3腎小球?。–3G）、化膿性汗腺炎（HS）和狼瘡性腎炎。

Avacopan由ChemoCentryx（2022年被安進以37億美元收購）和開發，2016年Vifor Pharma（已被CSL公司收購）以總價1.1億美元獲得其美國以外市場的全球獨家權益，2017年6月Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma（VFMCRP，是Vifor Pharma與費森尤斯醫療（Fresenius Medical Care）的合資公司）將Avacopan在日本的開發和商業化權益授予KISSEI Pharma。

Avacopan是十年來FDA批準的首 個ANCA-AAV藥物，也是FDA批準的首 款口服補體C5a受體抑制劑。據公司財報，2022 年第一季度 Tavneos 在美國的銷售額為 540 萬美元。

補體系統中的 C5a 具有強烈的趨化作用，可以誘導中性粒細胞、嗜酸粒細胞和單核細胞向炎癥部位的移動。而且，C5a 對免疫應答有明顯增強作用，可誘導單核細胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8 及 TNF-α等細胞因子。

目前，全球已出現多款在研C5a靶向藥物，如韋洛利單抗、STSA-1002和TJ210001等。

?韋洛利單抗（Vilobelimab，IFX-1）是一種抗人補體因子C5a的單克隆抗體首 創新藥，可高效阻斷C5a的生物活性，并在人體血液中對其靶點表現出高度選擇性。臨床前研究表明，韋洛利單抗通過特異性阻斷作為炎癥反應關鍵“放大器”的C5a來控制炎癥反應驅動的組織和器官損傷。韋洛利單抗是第一個進入臨床開發階段的抗C5a單克隆抗體，在不同疾病環境下的臨床試驗中表現出良好的耐受性，被開發用于壞疽性膿皮病、新冠重癥以及皮膚鱗狀細胞癌等疾病。今年9月InflaRx N.V.向FDA提交了韋洛利單抗治療危重型新冠肺炎的緊急使用授權（EUA）申請。

?STSA-1002是舒泰神自研發的一款靶向C5a的重組抗人C5a IgG1全人源單克隆抗體，通過特異性結合過敏毒素 C5a，使 C5a 喪失結合受體的能力，阻斷 C5a 誘導的生物學功能，如中性粒細胞趨化、脫顆粒和氧呼吸爆發等，同時不影響 C5裂解及膜攻擊復合物（MAC）的形成，保留補體系統的溶菌、殺菌功能。目前，該藥治療COVID-19、ANCA-AAV的臨床試驗申請已在美國獲批。

?TJ210001（TJ210/MOR210）是天境生物與MorphoSys公司合作的拮抗型C5aR單克隆抗體，通過與C5aR1的N端結合，阻斷C5a和C5aR1的相互作用，抑制表達C5aR1的靶細胞的激活和遷移，從而起到腫瘤抑制的作用。臨床前研究表明，TJ210/MOR210與免疫檢查點抑制劑聯用具有很好的抗腫瘤活性。在體外研究中，高C5a濃度下也觀察到其能長時間阻斷C5a/C5aR活性。在非臨床安全性研究中，TJ210/MOR210顯現出良好的安全性，在最高測試劑量下無不良反應。